在世界范圍內(nèi)，腦卒中一直是一種致殘率和致死率都很高的疾病。而且80%以上的腦卒中都是腦缺血性疾病造成的結(jié)果。由于缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，嚴(yán)重危害人類健康，因此，尋求理想的腦卒中治療藥物是心腦血管醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。世界衛(wèi)生組織將腦卒中定義為:迅速發(fā)展的局部或全部腦功能障礙，發(fā)作超過24h或?qū)е滤劳�，除血管因素外無明顯的病因。美國腦卒中協(xié)會對腦卒中的定義為:部分腦組織血流的突然中斷，繼而由該部分腦組織控制的身體功能受到損害或喪失。在我國，腦卒中又稱腦中風(fēng)，早在《靈樞・邪氣藏腑形篇》就有腦中風(fēng)的記載。腦卒中根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。下面就最近的有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道作簡要綜述。
1 溶栓治療
1.1 重組組織纖溶酶原激活物（rtPA） 由于大多數(shù)缺血性腦卒中的發(fā)生是顱內(nèi)動脈血栓栓塞性堵塞引起的，維持和改善缺血區(qū)域的血流灌注成為治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。盡管位于核心部位的缺血組織可能無法挽救，但其臨近部位的缺血組織可能因?yàn)檠h(huán)和代謝的恢復(fù)而恢復(fù)正常。為了改善缺血區(qū)域的血供，學(xué)者們嘗試了不少方法，并發(fā)現(xiàn)卒中發(fā)生之時(shí)到給予治療的時(shí)間長短對于治療的成功與否起著至關(guān)重要的作用。到目前為止，只有靜脈rtPA治療被證實(shí)有效 。目前，在美國的大多數(shù)治療中心，能夠在卒中發(fā)病3h內(nèi)接受rtPA靜脈治療的病人所占百分比還很少，只有5%～10%接受了此類的治療。在3h治療窗內(nèi)如何增加接受治療的病人的百分比是我們所面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。一項(xiàng)對于NINDS研究的重新分析表明，在3h治療窗內(nèi)越早接受rtPA治療，患者腦卒中病情恢復(fù)得越好 。在應(yīng)用rtPA治療腦卒中病人時(shí)，效果最好的時(shí)間段是發(fā)病后90min，發(fā)病后90～180min rtPA治療仍然有效，發(fā)病6h后則無明顯效果。
因此，在應(yīng)用rtPA治療缺血性腦卒中需要選擇合適的時(shí)間窗;為避免并發(fā)癥的發(fā)生，要仔細(xì)選擇適應(yīng)患者;抗凝劑和抗血小板劑應(yīng)該在rtPA治療24h后應(yīng)用。
1.2 其它溶栓劑 有關(guān)鏈激酶的試驗(yàn)研究因?yàn)樗寞熜Р患押突颊咚劳雎矢叨Ｖ�，同樣沒有證據(jù)可以證明靜脈給予鏈激酶可以緩解缺血性腦卒中患者的癥狀。另外，如尿激酶、阿尼鏈菌酶、葡萄球菌激酶等均沒有詳細(xì)的臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告。
2 神經(jīng)保護(hù)劑
梗死區(qū)缺血及再灌注使得局部自由基產(chǎn)物增多，脂質(zhì)過氧化，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞水腫，通透性增加，加重腦組織損傷。內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載及白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附的增強(qiáng)是再灌注損傷的另一重要改變，上述改變加劇微循環(huán)障礙，使得腦組織壞死增多。腦梗死發(fā)生后如何保護(hù)梗死區(qū)即將死亡的神經(jīng)細(xì)胞即CT上所謂的“半暗區(qū)”是目前研究的重點(diǎn)。
2.1 鈣離子拮抗劑 尼莫地平為雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞膜的鈣通道，降低血液粘滯度，抑制血小板聚集，拮抗腦血管痙攣，增加腦血流量，是目前比較常用的一種藥物。已有報(bào)道證實(shí)尼莫地平在蛛網(wǎng)膜下腔出血后對缺血性神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用。由于這個(gè)原因，許多研究者對尼莫地平對缺血性腦卒中的影響進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但多數(shù)結(jié)果表明該藥的治療效果不顯著。
2.2 谷氨酸受體拮抗劑
（1）NMDA受體拮抗劑:L-701252，L-701324，L-701273，GV150526A和HA966是目前正在開發(fā)的谷氨酸受體拮抗劑，它們都是通過抑制NMDA受體上的甘氨酸位點(diǎn)來拮抗其受體發(fā)揮作用的。在大鼠大腦中動脈阻塞模型中，GV150526A在梗塞發(fā)生6h內(nèi)可以使梗塞范圍減少50%。另一種NMDA受體拮抗劑，ACEA1021，也在動物試驗(yàn)中被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用，最近Margaret等人又有報(bào)道，可以用核磁共振成像證明ACEA1021對頸動脈結(jié)扎和大腦中動脈阻塞的大鼠具有腦保護(hù)作用。目前，競爭性NMDA受體拮抗劑CGS19755（self-otel），非競爭性受體拮抗劑CNS1102是現(xiàn)在進(jìn)行臨床治療試驗(yàn)藥物，對其安全性尚處于仔細(xì)研究階段。（2）AMPA受 體拮抗劑:AMPA受體拮抗劑與腺苷受體激動劑及GABA受體激動劑相同，均有抑制突觸前膜的谷氨酸的釋放作用。與NMDA受體拮抗劑相似，AMPA受體拮抗劑如YM872、YM90K等對動物腦缺血模型具有保護(hù)作用，但是，NMDA和AMPA受體拮抗劑的臨床試驗(yàn)并沒有得到充分有效的報(bào)道，有的則因?yàn)槠浒踩院透弊饔帽恢型就Ｖ乖囼?yàn)。
2.3 自由基清除劑 已知在正常的線粒體，因電子傳遞系統(tǒng)的作用，不產(chǎn)生活性氧，也不漏向組織，然而當(dāng)缺血發(fā)生時(shí)，已確認(rèn)從損傷的線粒體可放出多量的活性氧，這些活性氧引起細(xì)胞膜的自動氧化反應(yīng)或腦缺血活化的酶反應(yīng)（磷脂酶A 2 、單胺氧化酶、內(nèi)皮細(xì)胞嘌呤氧化酶），使缺血的腦組織內(nèi)活性氧產(chǎn)生亢進(jìn)。具有腦保護(hù)作用的自由基清除劑應(yīng)具有:（1）使自由基的毒性減弱或消失，最終反應(yīng)生成無毒性的產(chǎn)物和原始清除形式;（2）由于自由基半衰期短，擴(kuò)散范圍有限，故要求藥物能及時(shí)、足量到達(dá)目標(biāo)部位，尤其要易于透過血腦屏障。
日本學(xué)者開發(fā)研究的AVS、MCI-186結(jié)束了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，全面改善患病程度，出院時(shí)Rankin計(jì)分與對照相比有明顯優(yōu)勢。Tirilazad（U-74006F）是21-氨基類固醇類藥物，具有血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)保護(hù)作用，它可通過自由基清除和穩(wěn)定細(xì)胞膜達(dá)到抗脂質(zhì)過氧化作用。然而，一項(xiàng)對于腦缺血前景性藥物試驗(yàn)的臨時(shí)評估分析表明低劑量的Tiri-lazad不具有效性，高劑量的臨床試驗(yàn)又因?yàn)槠浒踩远唤K止。另外一種自由基清除劑ebselen是脂溶性有機(jī)硒化合物，通過阻礙谷胱甘肽過氧化物酶樣作用抑制缺血區(qū)脂質(zhì)過氧化。試驗(yàn)以發(fā)病后48h以內(nèi)的腦梗塞為對象，進(jìn)行口服給藥300mg/d，4周后的機(jī)能預(yù)后為終點(diǎn)，與對照組比可見有意義的機(jī)能改善。
2.4 其它神經(jīng)保護(hù)劑 GABA激動劑，clomethiazole神經(jīng)生長因子，Basic-FGF抗ICAM-1抗體等都因安全性能差或無效等原因而終止臨床試驗(yàn)。
臨床前動物模型要求我們做大量工作來確定藥物明確的神經(jīng)保護(hù)作用，這樣才能對腦缺血病人的臨床試驗(yàn)有重大幫助。目前仍有許多神經(jīng)保護(hù)劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。希望它們的結(jié)果可以說明單獨(dú)應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或溶栓劑合用是否具有有效性和安全性，從而指導(dǎo)對腦缺血患者的治療。
3 中草藥治療
中藥是我國的寶貴資源，對于干預(yù)腦缺血損傷病理過程的多條途徑具有一定的可行性，到目前為止已有許多關(guān)于中藥的腦保護(hù)作用的報(bào)道。例如:三七總皂苷可對抗自由基，明顯抑制腦水腫的發(fā)生，對缺血區(qū)腦組織具有保護(hù)作用;金花總生物堿可以提高腦缺血大鼠腦內(nèi)SOD活性，抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物生成，減輕腦皮層損傷程度;大蒜素與川芎嗪可改善缺血大腦血液流變性，減少腦細(xì)胞內(nèi)鈣含量;銀杏葉萃取物可以顯著減輕大鼠神經(jīng)功能的損傷程度，抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。但是中草藥多為復(fù)方治劑，提純的單體還很少，且存在藥效不強(qiáng)等缺點(diǎn)。因此，國內(nèi)外學(xué)者仍不斷開發(fā)和尋找療效顯著、副作用小的中藥腦保護(hù)劑。
綜上所述，盡管許多藥物在治療缺血性腦卒中具有改善癥狀的作用，但是，目前正式被批準(zhǔn)使用的安全有效的藥物還為數(shù)不多，許多藥物還存在安全性能差、副作用多等不良因素。因此，研究既有效又安全的腦缺血治療藥物仍是各國研究者研究的重點(diǎn)之一。相信在不久的將來，隨著研究手段的不斷更新，人們對腦缺血的發(fā)病機(jī)制以及對腦缺血保護(hù)藥物的研究日趨深入，將會有越來越多的藥物走上臨床試驗(yàn)階段，造福于缺血性腦卒中的廣大臨床患者。
