根據臨床表現皮損特點，組織病理特征，即可診斷。

本病早期無論在臨床表現上還是病理變化上均與鱗狀細胞癌類似，兩者間鑒別比較困難，但本病發(fā)展較鱗癌快，通常無破潰，可以自愈，這些可作為臨床鑒別要點，典型的角化棘皮瘤瘤細胞膜上含有自由花生凝集素結合位，可被花生凝集素染色，鱗癌細胞膜上雖也含有同樣的結合位，但因被唾液酸遮蓋，故不能被花生凝集素染色，這種組化方法，有助于鑒別診斷，此外，血型抗原可見于角化棘皮瘤瘤細胞，但不見于鱗癌的癌細胞巢，或只呈片狀分布，這對鑒別診斷也有參考價值。

角化棘皮瘤的檢查

瘤細胞血型抗原檢測：角化棘皮瘤細胞膜血型抗原陽性，有助于與鱗狀細胞癌的鑒別。

組織病理：本病損害的結構，如細胞特點一樣重要，因此，最好切除整個損害，至少也要從損害中央包括其一側，最好兩側切取梭形標本，因損害底部的組織學變化對區(qū)分鱗狀細胞癌至為重要。

各型角化棘皮瘤的組織象基本相同，早期損害表皮凹陷如火山口樣，其中充滿角質物，底部表皮增生，表皮突向真皮不規(guī)則延伸，這些表皮突在許多地方與其周圍間質分界不清，表皮內可見不典型細胞，核絲分裂及角珠，真皮內有相當顯著浸潤，病變進一步發(fā)展成熟時，表皮凹陷擴大如火山口樣，其中充滿了角蛋白，兩側的表皮如拱壁狀，其底部表皮可向上與向下增生，增生的表皮內仍可見某種不典型性細胞，但較早期損害輕，角珠增多，其中心大都完全角化，瘤的底部界限清楚。