EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生長(zhǎng)因子受體）基因突變是非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）中最常見(jiàn)的激活突變。一代EGFR靶向藥物藥物吉非替尼治療后的耐藥機(jī)制中，最常見(jiàn)的是獲得性的EGFRT790M，這部分患者可以接著使用第三代靶向藥物奧希替尼繼續(xù)治療；其次是MET擴(kuò)增（c-Mesenchymal-epithelial transition， c-Met，間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化），這部分患者聯(lián)合應(yīng)用EGFR靶向藥物和MET抑制劑也能取得不錯(cuò)療效，但對(duì)于聯(lián)合治療的藥物如何選擇，目前仍未明確。

2019年6月，WD先生因無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭部不適、全身疲乏無(wú)力來(lái)我院就診，頭顱MRI見(jiàn)右側(cè)顳葉實(shí)質(zhì)占位，同時(shí)胸部CT也提示左上肺腫塊。為了緩解WD先生的頭部癥狀同時(shí)明確診斷，腦外科醫(yī)生為WD先生切除了右顳葉轉(zhuǎn)移瘤，術(shù)后病理提示轉(zhuǎn)移性腺癌，肺來(lái)源，同時(shí)EGFR（ARMS法）基因檢測(cè)出EGFR19del突變。

患者基線病理

這無(wú)疑是晴天霹靂。但天無(wú)絕人之路，隨著肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)步，許多臨床研究正在進(jìn)行，可喜的是WD先生恰巧滿足一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的條件，于2019年8月8日成功入組該試驗(yàn)，并使用吉非替尼治療（針對(duì)EGFR陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的一代靶向藥），最好療效腫瘤部分緩解（PR）。但在2021年10月常規(guī)復(fù)查中，WD先生頭顱MR提示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤較前緩慢增大，評(píng)估腫瘤進(jìn)展（PD），退出研究。

但WD先生抗癌的故事并未結(jié)束，退出研究后，他肺內(nèi)病灶仍然控制良好，我們建議他繼續(xù)口服吉非替尼，同時(shí)對(duì)腦部行伽馬刀治療增大的顱內(nèi)病灶。2022年2月復(fù)查評(píng)估左肺病灶較前增大，再次評(píng)價(jià)進(jìn)展。在我們的建議下，WD先生行經(jīng)肺穿刺活檢，病理提示：肺腺癌，但因活檢的腫瘤成分較少，無(wú)法行組織NGS檢測(cè)。

患者再活檢病理

病理科確認(rèn)組織標(biāo)本不足以行基因檢測(cè)后，我們常規(guī)補(bǔ)充了c-MET、HER2以及PD-L1的蛋白表達(dá)，同時(shí)建議他抽血行基因檢測(cè)。一周后結(jié)果回報(bào)，WD先生外周血基因檢測(cè)平均測(cè)序深度已超過(guò)30000X，相當(dāng)于最多可檢出0.03%的低頻突變，但仍未檢出任何腫瘤相關(guān)基因突變。

患者外周血基因檢測(cè)質(zhì)控情況

雖然外周血基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)任何腫瘤相關(guān)基因突變，但再活檢肺組織的MET蛋白表達(dá)高達(dá)95%的強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。既往研究提示，MET蛋白廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)者更有可能出現(xiàn)MET基因擴(kuò)增，但與使用MET抑制劑的療效卻無(wú)明顯相關(guān)的關(guān)系：接受MET抑制劑患者中，過(guò)表達(dá)者可能無(wú)效，而相反的，不表達(dá)者也有可能有效?；颊邥?huì)不會(huì)也存在MET擴(kuò)增呢？于是我們?cè)傧虿±砜粕暾?qǐng)補(bǔ)做了MET FISH。幾天后，病理科醫(yī)生告訴我們，患者再活檢組織MET基因呈簇狀擴(kuò)增！

患者M(jìn)ETFISH結(jié)果提示MET呈簇狀擴(kuò)增

圖示每個(gè)細(xì)胞中紅點(diǎn)表示MET基因，綠點(diǎn)表示MET基因所在的染色體著絲粒；正常情況下一條染色體上兩個(gè)等位基因?qū)?yīng)一個(gè)著絲粒（即兩個(gè)紅點(diǎn)對(duì)應(yīng)一個(gè)綠點(diǎn)），簇狀擴(kuò)增患者M(jìn)ET基因成簇?zé)o法具體計(jì)數(shù)。

雙靶向EGFR/MET治療獲得性MET擴(kuò)增的研究中，僅有國(guó)外進(jìn)行的TATTON研究[1]報(bào)道了三代藥物奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療的數(shù)據(jù)，其余均由廣東省肺癌研究所牽頭主導(dǎo)（吉非替尼聯(lián)合卡馬替尼[2]、吉非替尼聯(lián)合特泊替尼[3]、吉非替尼聯(lián)合賽沃替尼[4]），但都是一代藥物聯(lián)合特異性的MET抑制劑。

這些非隨機(jī)對(duì)照的單臂研究或隨機(jī)對(duì)照2期研究由于納入標(biāo)準(zhǔn)、人群特征、MET擴(kuò)增的定義等方面不同，無(wú)法直接進(jìn)行比較，但大多取得了相似的結(jié)果。值得注意的是，TATTON研究中經(jīng)一、二代EGFR靶向藥耐藥后MET擴(kuò)增、同時(shí)T790M陽(yáng)性隊(duì)列患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）較T790M陰性隊(duì)列在數(shù)值上長(zhǎng)（11.0m vs。 9.0m），但客觀緩解率（ORR）相似（67% vs。 65%）。而在另一項(xiàng)吉非替尼聯(lián)合賽沃替尼的研究中T790M陽(yáng)性組和陰性組的ORR分別為9%、52%，中位持續(xù)緩解時(shí)間分別為5.5m和7.2m。

目前，國(guó)內(nèi)上市的高選擇性MET抑制劑僅有賽沃替尼。因此，單從數(shù)值上看，WD先生選用奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼可能是目前的最優(yōu)解。盡管奧希替尼在2021年以“腰斬”的價(jià)格獲批一、二線醫(yī)保適應(yīng)癥，但醫(yī)保仍規(guī)定二線使用奧希替尼治療的對(duì)象必須是EGFR T790M陽(yáng)性患者，如果T790M陰性，則只能自費(fèi)使用。這個(gè)自費(fèi)方案光是藥物治療費(fèi)用就高達(dá)31000元。選用早已進(jìn)入醫(yī)保的一代藥物吉非替尼進(jìn)行聯(lián)合治療，后續(xù)仍可能有使用奧希替尼治療的機(jī)會(huì)，且每個(gè)月治療費(fèi)用便宜了5000元。

再三思考之下，WD先生選擇了吉非替尼聯(lián)合賽沃替尼的治療方案，于2022年3月30日開(kāi)始服藥，一月后復(fù)查CT，肺部病灶明顯縮?。≒R -67%），目前仍在持續(xù)療效當(dāng)中。

患者吉非替尼聯(lián)合奧希替尼治療一月病灶明顯縮小

賽沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥，也是國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲批的高選擇性MET抑制劑（Ib型MET TKI），獲批的適應(yīng)癥為MET14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，其針對(duì)MET擴(kuò)增的相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。在賽沃替尼獲批上市之前，類似WD先生的患者僅能選擇非高選擇性的MET抑制劑（Ia型MET TKI）克唑替尼進(jìn)行聯(lián)合治療，治療費(fèi)用不菲；對(duì)于耐藥后未出現(xiàn)T790M突變的MET擴(kuò)增患者，從效價(jià)比和實(shí)際經(jīng)濟(jì)能力來(lái)看，吉非替尼聯(lián)合賽沃替尼也是可行的一種選擇。

指導(dǎo)專家：楊衿記

腫瘤學(xué)博士，內(nèi)科腫瘤學(xué)主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

擅 長(zhǎng)：雙驅(qū)動(dòng)基因肺癌、肺癌c-Met分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、肺癌分子靶向治療的原發(fā)與繼發(fā)耐藥、IO治療的精準(zhǔn)化。

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