原發(fā)性膽汁性肝硬化(primmTbiharycirrhosis，PBC)是以肝內(nèi)小膽管進行性、非化膿性、破壞性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病，可發(fā)展至肝纖維化及肝硬化。近年來，關于PBC的發(fā)病機制、診斷及治療有較多的報道，也取得了一定的進展。

　　一、發(fā)病機制

　　PBC的發(fā)病機制尚未完全闡明．但目前認為可能是遺傳和環(huán)境因素相互作用導致免疫耐受喪失，從而啟動了針對肝內(nèi)膽管上皮細胞的自身免疫反應所致。在關于PBC遺傳因素的眾多研究中，白細胞介素-12(IL-12)基因多態(tài)性與PBC的關系尤其引人矚目。研究發(fā)現(xiàn)IL-12A(編碼IL-12-α)、IL-12受體B2(編碼IL-12受體β2)以及人類白細胞抗原基因變異是PBC發(fā)生風險的最相關位點。敲除IL-12p40的小鼠，免疫性膽管炎的組織學表現(xiàn)減輕、肝內(nèi)促炎癥因子明顯減少。因此證明，IL-12在PBC的發(fā)病中起重要作用，并提示能夠選擇性抑制IL-12信號通路的藥物有可能在PBC的治療中發(fā)揮重要作用。

　　抗線粒體抗體(anti-mitochondrialantibody，AMA)不僅是診斷PBC的最重要免疫學標志物，也在其發(fā)病機制中起重要作用。長期以來一個不好解釋的現(xiàn)象是，AMA所針對的靶抗原成分一線粒體內(nèi)膜上的丙酮酸脫氫酶復合體E2(PDC-E2)廣泛分布于各系統(tǒng)和器官，但卻能特異性地導致膽管上皮細胞損傷。人肝內(nèi)膽管上皮細胞在凋亡過程中可以使線粒體內(nèi)膜上的PDC-E2移位至其凋亡小體，并且使后者保持完整的免疫學特性，從而被AMA識別；而在其他上皮細胞如Hela細胞系、CaCo-2細胞系、角化上皮細胞、支氣管上皮細胞，均未發(fā)現(xiàn)能與AMA結(jié)合的PDC-E2。除PDC-E2外，AMA所針對的其他靶抗原如側(cè)鏈二氧酸脫氫酶復合體E2(BCOADC-E2)、2-氧戊二酸脫氫酶復合體E2(OGDC-E2)和2,4-雙烯酰輔酶A還原酶1，也可以移位至入肝內(nèi)膽管上皮細胞的凋亡小體并保持完整的免疫學特性。這些發(fā)現(xiàn)似可解釋為什么AMA所針對的靶抗原廣泛存在，卻只對膽管上皮細胞造成損傷，但是，尚不清楚這些抗原是如何由線粒體移位到凋亡小體的。

　　除上述發(fā)現(xiàn)，PBC患者的巨噬細胞、膽管上皮細胞凋亡體、AMA三者共培養(yǎng)可以導致大量炎癥因子產(chǎn)生。炎癥因子的產(chǎn)生可被抗-CD16所抑制，提示其主要來自于巨噬細胞。此外，這種三聯(lián)體能顯著增加腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體的表達，從而誘導膽管上皮細胞凋亡。

　　綜合上述研究結(jié)果可提出如下假設：在有遺傳易感性的個體，膽管上皮細胞凋亡體上的PDC-E2等自身抗原成分刺激機體產(chǎn)生AMA，并被AMA所識別和結(jié)合。進而刺激巨噬細胞產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體和炎癥因子，后者又導致其他膽管上皮細胞的凋亡和炎癥，從而造成持續(xù)的局部炎癥反應，最終形成慢性肝內(nèi)中小膽管損傷。然而，這一假說的不足之處是無法解釋AMA陰性PBC的發(fā)病機制。

　　二、免疫學診斷

　　AMA是診斷PBC的特異性指標。臨床上常用的檢測方法是間接免疫熒光法(indirectimmuno-fluorescence，IIF)及酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，其陽性率約90％。為了提高AMA檢測的陽性率，研究者不斷嘗試新的檢測方法。新的酶聯(lián)免疫法(抗-M2-3EELISA)，混合純化的PDC及包含PDC-E2、BCOADC-E2和OGDC-E23個E2亞基的雜交體(MIT3)作為靶抗原，發(fā)現(xiàn)其檢測陽性率高于傳統(tǒng)的ELISA及IIF。

　　除AMA外，抗核抗體(antinuclearantibody，ANA)亞類也是診斷PBC的重要標志。對于PBC較特異的抗核抗體包括抗-Spl00、抗-gp210、抗-P62、抗核板素B受體等，雖然其陽性率較低，但對于AMA陰性的PBC有較好的診斷價值。新近研究發(fā)現(xiàn)抗-Spl40也是診斷PBC的特異性抗體。雙免疫球蛋白酶聯(lián)免疫吸附法(dualisotypeIgG，IgAELISA)也已商品化(PBCScreen)，其可以提高PBC特異性抗體(抗-MIT3、抗-gp210、抗-Spl00)檢測的陽性率。

　　ANA亞類檢查不僅在診斷中具有價值，對疾病進展的預測也有一定的幫助?？?gp210陽性是進展為肝功能衰竭的危險因素，而抗著絲點抗體與門靜脈高壓的發(fā)生相關。

　　三、PBC的治療

　　到目前為止，熊去氧膽酸(ursodeoxychoficacid，UDCA)仍是治療PBC最有效的藥物。早前的報道認為UDCA能夠改善生物化學和臨床指標，但并不能真正改善患者的遠期生存率和對肝移植的需求。近年研究結(jié)果顯示，對UDCA生物化學應答較好的PBC患者的生存率與健康對照組相似，而對UDCA治療無應答者的生存率明顯低于健康對照組。另外，UDCA治療早期的生物化學應答情況對于預測其遠期療效有重要意義。

　　對UDCA生物化學應答欠佳的患者，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。已有多項研究探索應答欠佳患者的治療方法，包括甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、貝特類藥物、他汀類藥物、水飛薊素、大劑量UDCA等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機對照臨床研究證實。2009年歐洲肝病學會指南建議對于UDCA應答不佳且無肝硬化(組織學分期1-3期)者可給予UDCA聯(lián)合布地奈德(6-9mg／d)治療。2009年美國肝病學會指南對生物化學應答欠佳的患者并未給予推薦意見，但在指南發(fā)布1個月后，參與編寫指南的Kaplan和Poupon教授補充說明了關于生物化學應答欠佳患者的免疫制劑使用問題，他們認為加用免疫抑制劑治療對UDCA應答欠佳的PBC患者獲益高于風險。目前對于PBC發(fā)病機制已有更深入的理解，但尚有許多問題需要回答，對于AMA陰性的PBC患者，尚需更好的診斷指標；對于UDCA應答不佳的PBC患者，尚需積極探索新的治療藥物和新的治療方法。