肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一，盡管乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、酒精中毒、黃曲霉素B1為其主要危險因素，但肥胖及其相關的脂肪肝與肝癌的發(fā)生及病死亦密切相關，而脂肪肝合并肝癌的早期診斷與防治可望改善肥胖患者的遠期預后。

肥胖與HCC的關系

1、肥胖為成人HCC的危險因素

既往的研究一致顯示，肥胖為子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膽囊癌（女性）、乳腺癌（絕經(jīng)后婦女）、結(jié)腸癌（尤其是男性）、以及食管癌的獨立危險因素，但有關肥胖與肝癌的資料很少或不一致。

無論是在男性還是在女性中，BMI還與食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膽囊癌、胰腺癌以及腎癌所致死亡率較高顯著相關。與正常體重男性相比，BMI>35 kg/m2的男性死于癌癥的相對危險顯著升高，范圍從死于所有癌癥的1.23（95%可信區(qū)間1.11～1.36）至死于肝癌的4.52（95%可信區(qū)間2.94～6.94），女性人群的結(jié)果與此相似，其中死于肝癌的危險性1.68。此前，丹麥和瑞典的兩項肥胖與癌癥危險性關系的研究亦顯示，無論是男性還是女性肥胖者肝癌發(fā)病危險都增加，相對危險范圍為2.0～4.0，在瑞典的研究中男性死于肝癌的危險亦高于女性。這些研究表明，肥胖與肝癌的發(fā)生及其病死率有關。

2、肥胖為隱源性肝硬化及酒精性肝硬化并發(fā)HCC的危險因素

選擇行肝移植術患者的切除肝臟標本并檢測HCC，同時依據(jù)肝硬化的病因，比較不同BMI患者HCC發(fā)病率，以探討肥胖是否為肝硬化患者發(fā)生HCC的獨立危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在參與研究的19271例患者中，HCC患病率為3.4%（65例）。肥胖患者患病率高于消瘦者（4.0% vs3.0%，P=0.013）。進一步研究顯示，肥胖是酒精性肝硬化和隱源性肝硬化患者發(fā)生HCC的獨立預測指標，但而與病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎患者發(fā)生HCC無關。提示肥胖使酒精性肝病和隱源性肝硬化患者HCC危險性升高。

3、肥胖誘發(fā)HCC的可能原因

肥胖作為HCC危險因素的潛在性生物學機制包括與超重和肥胖相關的內(nèi)源性激素（雌激素、胰島素、胰島素樣生長因子、瘦素）水平升高，以及腹部肥胖促進脂肪肝的發(fā)生和進展。

3.1 肥胖相關的激素異常

肥胖時通常存在的胰島素抵抗和瘦素抵抗導致胰島素樣生長因子（IGF）和瘦素（leptin）增加，而這些因素可刺激細胞增殖。Sohda等對35例丙型肝炎肝硬化合并小肝癌的肝活檢標本進行IGF-Ⅱ免疫組化檢測，結(jié)果69%的標本呈IGF-Ⅱ陽性反應，且伴有脂肪變的肝癌其IGF-Ⅱ檢出率更高，提示IGF-Ⅱ可能在肝細胞脂肪變性及癌細胞增生過程中起重要作用。另有研究探討95例HCC和40例正常人肝組織Leptin 及其受體（ob-R）免疫組化染色與微血管密度（MVD）和腫瘤細胞增殖指數(shù)的關系，結(jié)果顯示，肝癌細胞上Leptin呈強陽性表達者，其MVD明顯高于弱陽性及陰性表達者，肝癌血管內(nèi)皮細胞中Leptin陽性表達的MVD明顯高于陰性者，且與腫瘤轉(zhuǎn)移傾向成正相關，肝癌細胞中ob-R表達亦與轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈正相關關系，提示Leptin可能參與肝癌的新生血管形成及轉(zhuǎn)移。

3.2 肥胖相關的脂肪肝

有研究顯示，在無飲酒史及糖尿病、高脂血癥、肝腎疾患等合并癥的單純性肥胖患者，其血漿丙二醛濃度增高，而超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化酶活性下降，而肥胖合并脂肪肝者這些改變又比肥胖不伴脂肪肝者明顯，提示肥胖為血漿脂質(zhì)過氧化反應及抗氧化酶活性降低的獨立危險因素，肥胖性脂肪肝時過多自由基的產(chǎn)生及其脂質(zhì)過氧化反應可能導致基因突變。另有研究顯示，伴有胰島素抵抗及脂肪肝的ob/ob小鼠肝臟存在肝細胞凋亡不足及肝細胞增生活躍現(xiàn)象，而細胞增生常見于腫瘤發(fā)生的早期階段，提示肥胖相關的脂肪肝有可能也是一種癌前病變。

肥胖相關脂肪肝與肝癌

1、肥胖相關的非酒精性脂肪性肝病與HCC

肥胖相關的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一組肝臟病理學改變與酒精性肝病相類似但無過量飲酒史的臨床綜合癥，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝硬化三種類型，肥胖及其相關的胰島素抵抗與NAFLD的發(fā)病密切相關。Matteoni等對132例NAFLD患者平均隨訪 8.3年，結(jié)果有42例患者死亡，其中死于惡性腫瘤11例（包括1例肝癌），死于肝病和冠心病各9例，肝病相關死亡主要見于NASH病例，后者多數(shù)并發(fā)失代償期肝硬化。目前，NASH已被公認為隱源性肝硬化的重要前期病變，而肝硬化與HCC的關系早已定論。因此，HCC可能亦為NAFLD的晚期并發(fā)癥。

2、肥胖和酒精性脂肪性肝病與肝癌

盡管沒有實驗證據(jù)表明酒精本身是致肝癌物質(zhì)，但流行病學研究表明飲酒與HCC危險性增加有關。在肝炎病毒感染低發(fā)的北歐，酒精性肝硬化是引起該地區(qū)成人HCC的重要因素，而肥胖和糖尿病為酒精性肝硬化并發(fā)肝癌的重要危險因素。其原因可能為肥胖與酒精對肝臟損傷有協(xié)同作用，一方面，飲酒可誘發(fā)超重和內(nèi)臟性肥胖，另一方面肥胖又可增加酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化的發(fā)生概率及其肝病進程，此外，肥胖的嗜酒者外周血單核細胞產(chǎn)生白細胞介素-1能力以及雌激素活性增強，而這些因素均可促進HCC的發(fā)生。

3、脂肪肝與轉(zhuǎn)移性肝癌

已知肥胖可增加多種惡性腫瘤發(fā)生的危險性，而肝臟由于其所處的解剖位置及具有雙重血供，轉(zhuǎn)移癌頗為常見，因此從理論上推測，肥胖患者轉(zhuǎn)移性肝癌的發(fā)生概率可能高于普通人群。但有趣的是，伴有脂肪肝的結(jié)直腸癌患者較少發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，其原因可能為肝內(nèi)脂肪浸潤或肝硬化導致門靜脈高壓、肝微循環(huán)障礙，不利于轉(zhuǎn)移性癌細胞在肝臟內(nèi)定居和生長繁殖。

脂肪肝合并肝癌的診斷

影像學檢查為臨床發(fā)現(xiàn)脂肪肝和肝癌的重要手段，但脂肪肝與肝癌并存時常給影像學診斷帶來困難。與不伴有脂肪肝的肝腫瘤相比，脂肪肝合并肝癌其超聲改變多表現(xiàn)為低回聲病變增加，腫瘤邊緣不清及腫瘤后方回聲增強，所以僅靠超聲診斷極為困難。CT平掃的敏感性和特異性亦有所下降，因為在無脂肪肝病例，HCC或轉(zhuǎn)移性肝癌通常呈低密度灶，而在低密度脂肪肝基礎上，這些病灶則表現(xiàn)為等密度甚至高密度，這時增強掃描尤其是動態(tài)CT可能有助于鑒別診斷。MRI大多數(shù)序列及技術對于診斷脂肪肝本身并無多大價值，但MRI有助于彌漫性脂肪肝合并肝腫瘤的檢出及定性。另外，少數(shù)肝細胞腫瘤，尤其是肝腺瘤和分化良好的肝細胞癌，腫瘤內(nèi)可存在脂質(zhì)，MRI可通過顯示腫塊內(nèi)脂質(zhì)成分，從而增加肝細胞來源的腫塊檢測的特異性，因為非肝細胞腫瘤通常不含有細胞內(nèi)脂質(zhì)。目前脂肪肝合并肝癌的確診主要依靠臨床表現(xiàn)、血清腫瘤標記物以及CT引導下細針穿刺活檢。

肥胖、脂肪肝與肝癌的防治

肥胖與所有癌癥所致死亡以及包括肝癌在內(nèi)的多個特殊部位癌癥所致死亡的危險相關，并且，肥胖可通過促進脂肪性肝炎發(fā)生肝硬化而增加肝癌的發(fā)生概率。當前，肥胖相關脂肪肝患者由于較少接受肝細胞癌的監(jiān)測，故預后相對較少，且難以排除肥胖患者肝病相關死亡中HCC漏診的可能，故對晚期脂肪肝患者應警惕并發(fā)HCC的可能，以便早期診斷與治療HCC，從而改善患者的預后。

當前肥胖已成為僅次于肝炎病毒和酒精的重要損肝因素，而科學合理減肥則可減少肝病發(fā)生、阻止肝病進展及防止肝病復發(fā)，最終減少HCC及其相關死亡的發(fā)生率。