乙肝耐藥是困擾很多乙肝患者和醫(yī)生的問題，也是乙肝長期治療中的一大難題，乙肝耐藥可能會帶來嚴重的危害。在擁有多個乙肝抗病毒治療藥物的今天，乙肝耐藥已成為當今乙肝治療領域最大的挑戰(zhàn)。本期《解除肝擾》邀請了南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院肝病中心的孫劍副教授來為大家解答這個問題。[查看全文]
本期話題乙肝耐藥怎么辦？如何選擇核苷類藥物？
01乙肝耐藥后果嚴重 為什么會出現乙肝耐藥？
核苷類藥物耐藥是乙肝長期治療中的一大難題，HBV（乙肝）耐藥可能會帶來嚴重的危害。侯金林教授分析，造成耐藥的原因很多，如乙肝患病率高，病人眾多，用藥時間長的原因，他曾在他的病人中發(fā)現有一家三口人全部都是乙肝病毒陽性，肝功能不好，都在用核苷類似物治療，檢測發(fā)現，他們對乙肝藥物產生了耐藥。這樣的例子不是個別現象。據估算，我國乙肝耐藥者約有8-10萬；此外，濫用藥物也是一個重要原因，例如有的乙肝孕婦，為預防將來出生的孩子不得乙肝而選用核苷類似物預防；還有的病人擅自停藥；而非專科的醫(yī)務人員不規(guī)范用藥也是造成耐藥的原因。
耐藥乙肝病毒的出現將使后續(xù)治療的藥物療效降低。耐藥病毒的出現抵消了之前獲得的臨床益處，會發(fā)生病毒反彈，血清轉氨酶升高，HBeAg血清轉換率降低，肝臟病理進展，肝硬化病人出現肝功能失代償和死亡，肝移植后肝炎復發(fā)率增高。
02核苷類藥物在臨床上會出現哪些情況的耐藥？
耐藥是所有核苷類藥物共同面臨的問題，不管用哪種藥物，都會產生耐藥。孫劍教授指出，因為不同核苷類藥物的特點不一樣，耐藥的發(fā)生率也有所差別。目前國內上市的4種核苷類藥物，而替諾福韋在歐洲和美國已經獲批上市，中國最快要2013年年底才會批準上市用于治療慢性乙型肝炎。
國外已經批準上市的這5種藥物，從他們耐藥的特點上來說，恩替卡韋和替諾福韋是耐藥發(fā)生率最低的藥物，拉米夫定是耐藥發(fā)生率最高的，其他藥物的耐藥性是介于這兩種之間的。臨床試驗證實，拉米夫定治療5年耐藥率60%-70%；阿德福韋治療出現耐藥的時間要晚于拉米夫定，治療5年時，HBeAg陰性初治患者基因型耐藥率達29%；替比夫定治療2年時，初治患者發(fā)生基因型耐藥率為22%(HBeAg陽性)、9%(HBeAg陰性)；恩替卡韋治療初治患者5年時，基因型耐藥率低于1%-2%。孫劍教授強調，正是基于藥物耐藥高低不同的特點，國際上，包括歐洲的、亞洲的各種肝病治療指南都推薦使用強效低耐藥的恩替卡韋和替諾福韋，作為乙肝抗病毒治療首選的藥物。
03乙肝治療選擇核苷類藥物有什么標準？
對于如何選擇核苷類藥物，孫劍教授說，目前上市的5種核苷類藥物，拉米夫定并不是臨床醫(yī)生推薦的首選抗病毒藥物，因為指南已經說得很清楚，現在首選推薦的藥物是恩替卡韋和替諾福韋。以前，拉米夫定會被很多患者作為首選藥物，是受限于當時中國的國情，很多地區(qū)因為醫(yī)保條件、病人經濟狀況、支付能力有限，因此很多病人在使用拉米夫定，因為拉米夫定的價格相對是比較低。病人在長期使用拉米夫定的過程中，按照過去的數據來說，長期治療5年，大約70%的病人會產生對拉米夫定的耐藥，一年大概是15%，因此可以預計，在我國，長期服用拉米夫定的病人，耐藥的發(fā)生是一個非常普遍的現象。
在如何選擇核苷類藥物的問題上，孫劍教授強調，根據目前國際上的肝病指南推薦，如果是有條件的乙肝患者，都應該在開始治療的時候就使用強效低耐藥的核苷類藥物。現在，在病人當中會有一些誤區(qū)，他認為好的藥物應該留到最后才用，一開始應該用不好的，耐藥率高的藥物，等用到耐藥了，再去把殺手锏拿出來。這個觀念其實是非常錯誤的。孫劍教授解釋說，從病毒學的角度來講，臨床上乙肝治療初始就應該選擇強效低耐藥的藥物，而不能一開始的時候選擇效果不怎么強、耐藥率高的藥物，等到發(fā)生耐藥才用好的藥物。
04拉米夫定發(fā)生耐藥怎么處理？
孫劍教授指出，目前已經有很多的臨床研究證據，證明拉米夫定耐藥后，首選的辦法是改成替諾福韋，但是在中國，替諾福韋還沒有上市，拉米夫定耐藥后，可聯合使用阿德福韋，這是在中國比較現實的一個解決策略。因此，對于這一類病人來說，用拉米夫定聯合阿德福韋治療拉米夫定耐藥的病人效果好。
另外，還可以用恩替卡韋聯合阿德福韋來處理拉米夫定聯合阿德福韋耐藥的情況，實際上聯合治療再發(fā)生耐藥的幾率是非常低的，而且再發(fā)生耐藥病人的病情通常也是不嚴重的。就是說，病毒要跨過這兩個藥物屏障的話，需要付出很大的“代價”。當病毒萬一“跨過”這兩道屏障的時候，此時病毒已經屬于“老弱病殘型”病毒了，它的生存能力，致病能力都會打折扣。因此即使發(fā)生針對兩個藥物的耐藥，在臨床上也較少引起嚴重的肝病復發(fā)。
05乙肝耐藥是否可以早期發(fā)現早期預防？
抗病毒治療過程應嚴密檢測,對耐藥的發(fā)生做到早檢測、早治療。那么，如何早期發(fā)現耐藥變異呢？專家認為，有條件的可做變異檢測。檢測耐藥變異很多大醫(yī)院都可以做，現在拉米夫定耐藥變異的檢測已較成熟了。阿德福韋酯和恩替卡韋也有相應的耐藥位點，可做相應檢測。另一個較可行的辦法是定期監(jiān)測病毒的DNA，從已上市的幾種藥發(fā)生耐藥變異大概有一個時間點，即用藥多長時間后可能產生耐藥，在此之前進行干預，便可收到預期效果。
預防耐藥可通過以下方法：避免不必要的治療，這是預防耐藥最有效的方法；初次治療選用最強效及耐藥率最低的抗病毒藥物；初始無應答者或應答不理想加用或改換其他治療方案；此外，提高患者依從性及避免單藥序貫治療等也有助于預防耐藥的發(fā)生。
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孫劍 副主任醫(yī)師
南方醫(yī)院肝病中心
感染內科主任、副教授
現任南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院感染內科副主任，副教授，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導師，擔任廣東省肝臟病副主任委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)生工作委員會副主任委員。從事傳染病和肝臟臨床、教學和科研20余年，在病毒性肝炎、發(fā)熱等疾病的診療有豐富的臨床經驗。查看更多>>
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