2014年3月，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布丙戊酸緩釋膠囊（商品名：Stavzor）說明書修訂信息，將嚴(yán)重肝毒性加入了黑框警告。在此前（2013年6月）的修訂中，還對丙戊酸的致畸風(fēng)險(xiǎn)、宮內(nèi)暴露后子代智商（IQ）降低風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了警告。相關(guān)警告和注意事項(xiàng)的修訂如下：

黑框警告

肝毒性

普通人群接受丙戊酸及其相關(guān)藥物已有發(fā)生肝衰竭并導(dǎo)致死亡的病例。這些事件通常在治療最初的六個(gè)月內(nèi)發(fā)生。在發(fā)生嚴(yán)重肝毒性之前可能會(huì)出現(xiàn)一些非特異性癥狀，如全身不適、乏力、嗜睡、面部浮腫、厭食和嘔吐。在癲癇患者中也可能引發(fā)癲癇。應(yīng)密切監(jiān)測患者這些癥狀的發(fā)生。治療前應(yīng)進(jìn)行血清肝功能檢查，并在此后定期檢查，尤其是治療的最初6個(gè)月內(nèi)。

兩歲以下兒童發(fā)生致死性肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是接受多種抗驚厥藥、有先天代謝異常疾病、有重度癲癇伴智力低下以及器質(zhì)性腦疾病的患者。此類患者在使用丙戊酸時(shí)應(yīng)該非常謹(jǐn)慎，并作為單藥治療確保治療的獲益應(yīng)大于風(fēng)險(xiǎn)。致死性肝毒性的發(fā)生率在老年人群中逐步降低。

有線粒體疾病的患者：在由線粒體DNA聚合酶γ（POLG）基因突變引起的遺傳性神經(jīng)代謝綜合征（如Alpers Huttenlocher綜合征）患者中，丙戊酸誘導(dǎo)急性肝衰竭和造成死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，丙戊酸禁用于已知有POLG突變所致線粒體疾病的患者和臨床上懷疑有線粒體疾病的兩歲以下兒童。臨床上懷疑有遺傳性線粒體疾病的兩歲以上患者，只有當(dāng)其他抗驚厥藥治療失敗后方可使用丙戊酸。更大年齡組的患者在丙戊酸治療期間應(yīng)通過定期臨床評估和血清肝功能檢查來密切監(jiān)測急性肝損傷的發(fā)生。應(yīng)按照目前的臨床實(shí)踐進(jìn)行POLG突變篩查。這些事件通常在治療的最初六個(gè)月內(nèi)發(fā)生。在發(fā)生嚴(yán)重或致死性肝毒性之前可能會(huì)出現(xiàn)一些非特異性癥狀，如全身不適、乏力、嗜睡、面部浮腫、厭食和嘔吐。在癲癇患者中，也可能發(fā)生癲癇發(fā)作。應(yīng)密切監(jiān)測患者這些癥狀的發(fā)生。治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查，并在此后應(yīng)定期進(jìn)行檢查，尤其是治療的最初6個(gè)月內(nèi)。

胎兒風(fēng)險(xiǎn)

丙戊酸可引起嚴(yán)重的先天畸形，尤其是神經(jīng)管缺陷（如脊柱裂）。此外，在宮內(nèi)暴露后，丙戊酸可引起智商（IQ）評分降低。因此，丙戊酸禁用于妊娠期預(yù)防性偏頭痛的治療。在妊娠期只有當(dāng)其他藥物未能控制其癥狀，或者因其他原因不可接受其他藥物時(shí)，該藥方可用于癲癇或雙相情感障礙的治療。

警告和注意事項(xiàng)

宮內(nèi)暴露后IQ降低

●在宮內(nèi)暴露后，丙戊酸可引起智商評分降低。已發(fā)表的流行病學(xué)研究表明：宮內(nèi)暴露于丙戊酸的兒童的認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)比宮內(nèi)暴露于其他抗癲癇藥或未暴露于抗癲癇藥的兒童低。

在有生育能力的女性中的使用

●由于在妊娠早期可能會(huì)發(fā)生智商降低和嚴(yán)重先天性畸形（包括神經(jīng)管缺陷）的風(fēng)險(xiǎn)，因此除非對患者的疾病治療必不可少，否則丙戊酸不應(yīng)用于有生育能力的女性。尤其是當(dāng)丙戊酸用于治療不會(huì)導(dǎo)致永久性傷害或死亡的疾病時(shí)（例如偏頭痛），更需要了解上述情況。在使用丙戊酸期間，女性應(yīng)該使用有效的避孕方法。應(yīng)該為準(zhǔn)備妊娠的女性提供有關(guān)妊娠期間使用丙戊酸的風(fēng)險(xiǎn)-獲益的指導(dǎo)，并考慮替代治療方案。

●為了防止癲癇大發(fā)作，丙戊酸不應(yīng)突然停藥，因?yàn)橥蝗煌Ｋ幙烧T發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，造成母體和胎兒缺氧并危及生命。

●有證據(jù)表明，受孕前和妊娠頭三個(gè)月期間補(bǔ)充葉酸能減少一般人群發(fā)生先天性神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。目前尚不知曉接受丙戊酸的女性補(bǔ)充葉酸是否會(huì)降低其后代的神經(jīng)管缺陷或智商下降的風(fēng)險(xiǎn)。對于接受丙戊酸的患者，應(yīng)建議在受孕前和妊娠期間常規(guī)膳食補(bǔ)充葉酸。

（美國FDA網(wǎng)站）

編者按：檢索CFDA網(wǎng)站，共有丙戊酸的國產(chǎn)批準(zhǔn)文號34個(gè)，涉及原料藥、片劑、緩釋片、糖漿劑和注射劑 ；進(jìn)口批準(zhǔn)文號9個(gè)，涉及原料藥、口服溶液劑、緩釋片、糖漿劑和注射劑。