近日美國FDA批準諾華的Tafinlar（達拉菲尼，dabrafenib）與Mekinist（trametinib，曲美替尼）的組合，作為BRAF V600E/K突變黑色素瘤患者的輔助療法。FDA分別于2017年10月和12月，向這款組合療法頒發(fā)了突破性療法認定和優(yōu)先審評資格。

全球每年約診斷出20萬例黑色素瘤新病例，其中約有一半具有BRAF突變。基因測試可以確定腫瘤是否具有BRAF突變。接受手術治療的黑色素瘤患者有較高的復發(fā)風險，因為黑色素瘤細胞可以在術后留在體內(nèi)。對于這類患者，通常會建議使用輔助療法，以降低黑色素瘤復發(fā)的風險。

Tafinlar加Mekinist組合療法就是這樣一款輔助療法。Tafinlar和Mekinist分別針對RAS/RAF/MEK/ERK通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，它們通常存在于非小細胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤等癌癥中。當Tafinlar與Mekinist一起使用時，其在減緩腫瘤生長方面的效果被證明比單藥使用效果好。目前，這一組合療法已在美國、歐盟、澳大利亞、加拿大等國獲批，治療具有BRAF V600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

此次該組合療法的獲批是基于臨床試驗COMBI-AD的結(jié)果。COMBI-AD是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，共包含870例具有BRAF V600E/K突變、先前接受過手術切除的III期黑色素瘤患者。這些患者根據(jù)BRAF突變類型（V600E vs。 V600K）和階段（IIIA vs。 IIIB vs。 IIIC）進行分層，并隨機分配接受為期12個月的Tafinlar（150mg BID）加Mekinist（2mg QD）組合（n=438）療法或匹配的安慰劑（n=432）治療。研究的主要終點是無復發(fā)生存期（RFS），次要終點包括總生存期（OS）、無遠處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）、免于復發(fā)（FFR）和安全性。

在中位隨訪2.8年后，該研究抵達無復發(fā)生存期（RFS）的主要終點。與安慰劑相比，組合療法顯著降低疾病復發(fā)或死亡風險53%（HR： 0.47， 95%CI： 0.39-0.58， p<0.0001）。組合療法的中位RFS未達到，安慰劑為16.6個月。在所有患者亞組和疾病亞期中，都觀察到組合療法在RFS上的療效。該組合療法還改善了患者的OS、DMFS和FFR等關鍵次要終點。組合療法的不良事件與其他研究中的結(jié)果一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。這些結(jié)果發(fā)表在《New England Journal of Medicine》上。

“輔助療法的目的是為了改善黑色素瘤患者的無復發(fā)和總生存期，輔助治療方案在今天至關重要，因為超過一半的患者在手術后復發(fā)，”匹茲堡大學黑色素瘤和皮膚癌主任兼醫(yī)學教授John M。 Kirkwood博士說：“22年前我們開發(fā)了FDA批準的第一款輔助療法，現(xiàn)在我們有了第一種有效的口服靶向組合療法，可以防止擴散到淋巴結(jié)的具有BRAF突變的黑色素瘤患者復發(fā)?！?/p>

“預防和早期發(fā)現(xiàn)是黑色素瘤的重要保障措施，但這只是一部分。黑色素瘤是一種可以復發(fā)的侵襲性癌癥，特別是當它顯示某些警告跡象，如深度增加、潰瘍或向淋巴結(jié)擴散時，”俄勒岡健康和科學大學（OHSU）醫(yī)學院皮膚科主任Sancy Leachman博士說：“在這些患者有了經(jīng)過驗證的新療法后，皮膚科醫(yī)生需要確保合適的患者能夠使用輔助療法。‘觀察和等待’的方法不再是護理標準。與外科醫(yī)生、病理學家和腫瘤學家的多學科護理團隊一道，根據(jù)患者的個人情況和突變狀態(tài)確定正確的治療方案，對我們的患者護理計劃至關重要?！?/p>