近日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)高度選擇性JAK2抑制劑Inrebic（fedratinib），用于中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原發(fā)性或繼發(fā)性（紅細(xì)胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后）骨髓纖維化成人患者的治療。Inrebic通過(guò)FDA的優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)，之前還被授予了孤兒藥資格。骨髓纖維化是一種嚴(yán)重的骨髓疾病，會(huì)破壞人體正常的血細(xì)胞生成。

此次批準(zhǔn)，使Inrebic成為近十年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)骨髓纖維化新藥，將為患者提供一種新的每日一次的口服治療選擇。2011年，諾華公司的JAK1/JAK2抑制劑Jakafi（ruxolitinib）獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)治療骨髓纖維化的藥物。

需要注意的是，Inrebic的處方信息中附有一則黑框警告，提示嚴(yán)重和致命性腦?。X損傷或功能失常）的風(fēng)險(xiǎn)，包括韋尼克腦病。在臨床研究中，接受Inrebic治療的患者中有1.3%（n=8/608）發(fā)生嚴(yán)重腦病，其中0.16%（n=1/608）死亡。韋尼克腦病是由硫胺素（維生素B1）缺乏引起的一種神經(jīng)急癥。所有患者應(yīng)在啟動(dòng)Inrebic治療前以及治療期間周期性地檢測(cè)硫胺素水平。硫胺素缺乏患者不能啟動(dòng)治療；治療開始前應(yīng)補(bǔ)充硫胺素。如果懷疑有腦病，應(yīng)立即停止Inrebic治療并啟動(dòng)腸外硫胺素。監(jiān)測(cè)直到癥狀消失或改善以及硫胺素水平正常化。

新基首席醫(yī)療官、醫(yī)學(xué)博士Jay Backstrom表示：“Inrebic批準(zhǔn)是新基的另一個(gè)重要里程碑，強(qiáng)調(diào)了我們對(duì)患有血液癌癥患者的承諾。我們很高興能提供Inrebic作為一種新的治療方案，用于骨髓纖維化患者的治療，包括先前已接受過(guò)Jakafi治療的患者。”

JAKARTA是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，在289例先前未接受過(guò)JAK抑制劑治療的原發(fā)性或繼發(fā)性骨髓纖維化患者中開展，評(píng)估了2種劑量（400mg和500mg）Inrebic相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。結(jié)果顯示：治療第6周期結(jié)束后，Inrebic 400mg劑量組有37%（n=35/96）患者脾臟體積較基線減少≥35%、有40%（n=36/89）患者骨髓纖維化總體癥狀評(píng)分較基線改善≥50%，安慰劑組分別為1%（n=1/96）和9%（n=7/81），數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（均p<0.0001）。

JAKARTA2是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽研究，在97例既往已接受過(guò)Jakafi治療的原發(fā)性或繼發(fā)性骨髓纖維化患者中開展，評(píng)估了Inrebic（起始劑量400mg）的療效和安全性。結(jié)果顯示，Inrebic治療表現(xiàn)出臨床意義的應(yīng)答率。在意向性治療（ITT，n=97）患者中，治療第6個(gè)周期結(jié)束后，有31%的患者脾臟體積縮小≥35%。這97例患者中，79例（81%）符合更窄的Jakafi耐藥或不耐受標(biāo)準(zhǔn)。在該隊(duì)列中，第個(gè)6周期末脾臟體積縮小≥35%的患者比例為30%（95%CI：21，42），與ITT人群中觀察到的應(yīng)答率一致。此外，在ITT群體（95%CI：18，37）以及納入狹窄標(biāo)準(zhǔn)分析（95%CI：17，39）的患者中，癥狀緩解率≥50%的患者比例均為27%。

Inrebic的活性藥物成分為fedratinib，該藥是一種口服激酶抑制劑，對(duì)野生型和突變激活的Janus相關(guān)激酶2（JAK2）和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）具有活性。fedratinib是一種JAK2選擇性抑制劑，與家族成員JAK1、JAK3和TYK2相比，它對(duì)JAK2具有更高的抑制作用。JAK2的異常激活與骨髓增生性腫瘤（MPN）有關(guān)，包括骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥。

在表達(dá)突變激活JAK2或FLT3的細(xì)胞模型中，fedratinib可降低信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT3/5）蛋白的磷酸化，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡。在JAK2V617F驅(qū)動(dòng)的骨髓增生性疾病小鼠模型中，fedratinib阻斷了STAT3/5的磷酸化，提高了存活率，改善了疾病相關(guān)癥狀，包括白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞比容、脾腫大和纖維化。