一直以來，比較公認(rèn)的陰莖惡性腫瘤危險因素有衛(wèi)生習(xí)慣不良、包皮垢、包莖和包皮過長。另外，許多陰莖病變可能與陰莖惡性腫瘤發(fā)病相關(guān)，如陰莖白斑等。在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中，炎癥可能扮有重要的角色，因為許多陰莖惡性腫瘤原發(fā)于陰莖感染、慢性刺激或外傷部位。陰莖惡性腫瘤可以由陰莖惡性腫瘤前病變進(jìn)展而來。部分患者可檢測到人類乳頭瘤病毒（HPV）感染，人類乳頭瘤病毒相關(guān)的病變包括巨大尖銳濕疣、鮑溫樣丘疹、鮑溫病和紅斑增生病，而慢性炎癥相關(guān)的病變則包括生殖器硬化性苔蘚、干燥閉塞性龜頭炎、陰莖角、黏膜白斑病和假上皮瘤性角化病碎屑狀龜頭炎。

徹底的包皮環(huán)切術(shù)可預(yù)防以上大多數(shù)病理狀態(tài)。因為包莖常常導(dǎo)致包皮垢和正常脫落的上皮細(xì)胞長期滯留，并進(jìn)一步導(dǎo)致包皮和龜頭長期處于伴或不伴細(xì)菌感染的慢性刺激環(huán)境中。陰莖惡性腫瘤患者中伴有包皮過長的比例較高，同時包皮過長是陰莖惡性腫瘤發(fā)病重要誘因之一。

陰莖惡性腫瘤致病的其他危險因素包括多個性伴侶、生殖器疣或其它性傳播性疾病。以上危險因素中至少有部分與感染人類乳頭瘤病毒（HPV）有關(guān)。