導(dǎo)致胰島素抵抗的病因很多，它包括遺傳性因素或稱原發(fā)性胰島素抵抗如胰島素的結(jié)構(gòu)異常，體內(nèi)存在胰島素抗體，胰島素受體或胰島素受體后的基因突變（如Glut4基因突變，葡萄糖激酶基因突變和胰島素受體底物基因突變等），原發(fā)性胰島素抵抗絕大多數(shù)（90%以上）是由于多基因突變所致，并常常是多基因突變協(xié)同導(dǎo)致胰島素抵抗。

除了上述遺傳因素之外，許多環(huán)境因素也參與或?qū)е乱葝u素抵抗，稱之繼發(fā)性胰島素抵抗如肥胖（是導(dǎo)致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，這主要與長期運(yùn)動(dòng)量不足和飲食能量攝入過多有關(guān)，2型糖尿病患者診斷時(shí)80%伴有肥胖），長期高血糖，高游離脂肪酸血癥，某些藥物（如糖皮質(zhì)激素），某些微量元素缺乏（如鉻和釩缺乏），妊娠和體內(nèi)胰島素拮抗激素增多等。

胰島素抵抗的成因尚未完全清楚。

遺傳因素：胰島素抵抗可能是多種基因細(xì)微變化疊加效應(yīng)的后果。

環(huán)境因素：主要是攝食過多、體力勞動(dòng)和運(yùn)動(dòng)過少、肥胖等。

一般認(rèn)為是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，因此單純的刺激胰島素的分泌，是無法從根本上解決胰島素抵抗的。