靶向新藥徹底改變部分GIST患者無藥可治的現(xiàn)狀

在中國，每年約有2-3萬患者被確診為胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。這是一種罕見的腫瘤，約占所有胃腸道惡性腫瘤的0.1%-3%，以胃和小腸發(fā)病最為常見。相比肺癌、胃癌、腸癌等廣為人知的“流量”癌種，胃腸道間質(zhì)瘤的知曉度和關(guān)注度較低，大眾及患者對常見癥狀、治療模式及療效了解并不全面。

“胃腸道間質(zhì)瘤首診時約有1/5患者已是晚期1，而現(xiàn)有的治療方案對晚期患者療效并不理想，尤其對于攜帶某些特定基因突變的患者來說效果甚微。” 北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科主任、CSCO GIST專委會主委葉穎江教授指出，“令臨床醫(yī)生和患者感到欣喜的是，近年來基因測序技術(shù)和精準(zhǔn)靶向療法的研究深入，為胃腸道間質(zhì)瘤的治療模式和臨床療效帶來了眾多突破。”

近日，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南發(fā)布了最新版本，在胃腸道間質(zhì)瘤治療方面更新了多個重要推薦。葉穎江教授表示，國內(nèi)外專家對此都十分關(guān)注，尤其在針對胃腸道間質(zhì)瘤常見基因突變方面，首款精準(zhǔn)靶向新藥（avapritinib）已被列為推薦治療方案，標(biāo)志著胃腸道間質(zhì)瘤治療正式步入靶點驅(qū)動的治療模式，從而改變部分胃腸道間質(zhì)瘤患者無藥可治的歷史！

90%胃腸間質(zhì)瘤發(fā)病與基因突變有關(guān)，權(quán)威指南推薦基因檢測指導(dǎo)治療方案

據(jù)葉穎江教授介紹，在首次診斷的胃腸間質(zhì)瘤患者中，約有20%~30%的患者已發(fā)展為晚期，有11%～47%的患者已發(fā)生肝和腹腔轉(zhuǎn)移，這是由于大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤患者直到病程后期才會出現(xiàn)明顯的消化道癥狀，許多病人是通過體檢或其他手術(shù)時偶然發(fā)現(xiàn)。因此，“早診早治”十分重要，如出現(xiàn)不明原因的胃腸道疼痛或不適、腹部包塊或是消化道出血、穿孔、貧血等癥狀時，務(wù)必引起重視，及時就醫(yī)進行必要診斷 ?！?/p>

隨著近年來對腫瘤發(fā)病機制的不斷探索，研究表明特定基因突變或許正是導(dǎo)致胃腸道間質(zhì)瘤的“罪魁禍?zhǔn)住?。?shù)據(jù)顯示，大約90%的胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)生與KIT或PDGFRA基因的突變導(dǎo)致的細胞生長失調(diào)有關(guān)。而這兩類突變又可進一步分為不同的亞型。以PDGFRA突變?yōu)槔?，最常見的為外顯子18突變，根據(jù)其突變位點不同又可細分為D842V和其它罕見突變。

“KIT和PDGFRA這兩個驅(qū)動基因的重要發(fā)現(xiàn)，不僅指導(dǎo)了胃腸道間質(zhì)瘤的臨床研究方向，更奠定了臨床治療模式將逐步從傳統(tǒng)的一、二、三線方案，向以靶點驅(qū)動的治療模式轉(zhuǎn)移?！叭~穎江教授表示，”目前包括NCCN、ESMO、CSCO等中外各大指南均一致強烈推薦，胃腸道間質(zhì)瘤患者在進行靶向藥物治療前應(yīng)進行基因分子檢測?！?/p>

客觀緩解率（ORR）達84%的靶向新藥獲指南推薦，讓這部分無藥可治的患者進入胃腸道間質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療時代

在過去的20年中，胃腸道間質(zhì)瘤的治療雖已形成以外科手術(shù)和靶向治療的綜合體系，但藥物治療的進展仍停留在十年前。

直到2020年初，全球首款用于治療針對攜帶PDGFRA 18外顯子突變（包括D842V突變）的晚期胃腸道間質(zhì)瘤精準(zhǔn)靶向新藥avapritinib在美國獲批上市的消息傳來，讓國內(nèi)臨床醫(yī)生與患者都為之欣喜。“Avapritinib這樣針對特定位點突變的精準(zhǔn)靶向藥物面世，讓胃腸道間質(zhì)瘤終于開啟了精準(zhǔn)治療時代?！比~教授表示。

而在最新的NCCN指南（2019年V6版）中，這款剛剛在美獲批的新藥就已進入了指南，被作為2A類推薦用于治療針對PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者。

對于NCCN指南的這一“火速”推薦，葉教授認為這與其突出的療效數(shù)據(jù)有關(guān)。據(jù)了解，目前國內(nèi)晚期治療方案主要為依次使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），但療效不佳。以PDGFRA外顯子18 D842V突變?yōu)槔谝粋€32例患者的回顧性研究中顯示這類患者對現(xiàn)有已批準(zhǔn)的TKI藥物均不敏感，客觀緩解率（ORR）為0%。除了D842V之外，既往已批準(zhǔn)的GIST治療藥物對于其它罕見的PDGFRA外顯子18突變療效也并不理想?！岸鴄vapritinib在PDGFRA18突變（包括D842V突變）的晚期GIST患者中ORR達 84%，且耐受性良好，中位無進展生存期（PFS）尚未達到，這樣的療效數(shù)據(jù)可以說是前所未有的?！比~教授表示。

四線治療也獲指南力薦，TKI耐藥患者有新希望

實際上，針對繼發(fā)性耐藥突變和原發(fā)難治性突變的患者，長期以來更缺乏有效的治療手段，存在著大量未被滿足的迫切需求。值得一提的是，avapritinib在既往接受過TKI治療的四線胃腸道間質(zhì)瘤患者中，也有突破性的療效表現(xiàn)，ORR達22%，無進展生存期3.7個月。盡管其四線治療尚在FDA審批階段，基于上述療效數(shù)據(jù)，此次NCCN指南更新也已將其作為2A類推薦藥物，用于作為GIST在伊馬替尼，舒尼替尼和瑞戈非尼耐藥后的四線治療選擇。

對此，葉穎江教授表示，這樣的前瞻性推薦說明avapritinib在四線治療的潛力已在國際上獲權(quán)威肯定，對于國內(nèi)指南制定而言，也具有很大的參考意義。

“作為臨床醫(yī)生，我很期待avapritinib這樣具有突破性療效的新藥能為更多患者帶來長期生存的希望?！比~穎江教授說到，“當(dāng)然，對于精準(zhǔn)靶向治療來說，最重要的是確定患者是否存在特定靶點表達。正如NCCN指南所推薦，患者在接受靶向治療前需接受基因檢測，對癥下藥，才能達到精準(zhǔn)高效的治療目的。我們希望胃腸道間質(zhì)瘤未來也能和肺癌一樣，基因檢測變成一個常規(guī)的前置操作?！?/p>

受訪專家

葉穎江

北京大學(xué)人民醫(yī)院 胃腸外科主任

教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

中國醫(yī)師協(xié)會肛腸外科醫(yī)師分會副會長

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃腸間質(zhì)瘤專業(yè)委員會主任委員

中國抗癌協(xié)會胃腸間質(zhì)瘤專業(yè)委員會副主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會多學(xué)科協(xié)作組醫(yī)師委員會主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會副主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會器官功能保護學(xué)組主任委員

中國老年腫瘤專業(yè)委員會胃腸腫瘤分會副主任委員

中國研究型醫(yī)院學(xué)會消化道腫瘤專業(yè)委員會副主任委員

中國研究型醫(yī)院學(xué)會機器人與腹腔鏡外科專業(yè)委員會副主任委員

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